【摘要】 目的：觀察孕激素輔助治療Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌對患者預后的影響。方法 對1994年1月至2003年1月我院診治I期子宮內(nèi)膜癌患者105例進行回顧性分析。結(jié)果：孕激素輔助治療組(簡稱輔助組)因癌死亡2例(3.7%)，對照組則為6例(11.8%);輔助組3 a存活率為96.3%(52/54)，對照組為88.2%(45/51);兩組比較差異均無統(tǒng)計學(P>0.05)。孕激素輔助治療;12個月的患者+對照組患者和孕激素輔助治療≥12個月組的復發(fā)或轉(zhuǎn)移比例(10/68 vs 0/37)差異有統(tǒng)計學意義;前者3a無瘤存活率為86.8%(59/68)，后者為100.0%;前者3a存活率為88.2%(60/68)，后者為100.0%;兩者差異均有統(tǒng)計學意義(0.01)。兩者因癌死亡比例(8/68 vs 0/37)差異也有統(tǒng)計學意義(0.05)。結(jié)論 孕激素輔助治療≥12個月可在一定程度上改善Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者的預后。

【關鍵詞】 子宮內(nèi)膜癌 孕激素 預后

目前Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌治療原則是以手術治療為主、按高危因素選擇最適當?shù)妮o助治療(或僅手術治療即可)[1]。孕激素輔助治療主要作為晚期、復發(fā)及要求保留生育能力的早期子宮內(nèi)膜癌患者的治療手段，并獲得了一定的療效[12]。本研究回顧性分析1994年1月至2003年1月我院105例Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者上述治療后的預后情況。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取1994年1月至2003年1月我院住院治療子宮內(nèi)膜癌患者182例，出院后失訪11例，回顧其余171例的病歷和病理切片，采用手術病理分期 (FIGO，1988)，其中Ⅰ期患者共計105例。采取孕激素輔助治療54例(輔助組)，未采取孕激素輔助治療51例(對照組)。

患者平均年齡：輔助組為(56.8;8.2)歲，對照組為(58.7;10.7)歲。細胞分化程度：輔助組高分化、中分化、低分化分別為29、20、5例;對照組則分別為28、16、7例，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病理類型：輔助組子宮內(nèi)膜腺癌51例，其它病理類型3例;對照組分別為46例和5例。共有48例患者(輔助組38例，對照組10例)進行雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)檢查，輔助組ER陽性28例，陰性10例;對照組陽性7例，陰性3例。輔助組PR陽性30例，陰性8例;對照組陽性7例，陰性3例。兩組患者的平均年齡、細胞分化程度、病理類型、ER及PR陽性率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 治療方法

全部患者均接受手術治療，輔助組中全子宮+雙附件切除和(或)盆腔/腹主動脈旁淋巴結(jié)切除37例(68.5%)，次廣泛/廣泛全子宮+雙附件切除和(或)盆腔/腹主動脈旁淋巴結(jié)切除17例(31.5%);對照組分別為31例(60.8%)和20例(39.2%)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(0.05) 。

輔助組術后進行化療(AP或CAP方案)8例(14.8%)，放療9例(16.7%);對照組分別為8例(15.7%)和14例(27.5%)，兩組輔助化療和放療患者比例差異無統(tǒng)計學意義(0.05)。

孕激素輔助治療情況：輔助組54例采用孕激素輔助治療，給予甲羥孕酮(MPA)250 mg或甲地孕酮100～200 mg每日口服，連續(xù)2～3個月。

通過專人信訪及門診等方式對患者進行隨訪。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 10.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗(含Pearson χ2檢驗和精確概率法)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 孕激素輔助治療對預后的影響

輔助組平均隨訪(42.1±28.0)個月，對照組為(48.4±28.7)個月;至隨訪結(jié)束，輔助組復發(fā)或轉(zhuǎn)移3例(5.6%)，對照組為7例(13.7%);初診至復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間平均：輔助組為(26.7±24.8)個月，對照組為(29.320.7)個月;輔助組3a存活率為94.4%(51/54)，對照組為86.3%(44/51);兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。輔助組因癌死亡2例(3.7%)，對照組則為6例(11.8%);輔助組3a存活率為96.3%(52/54)，對照組為88.2%(45/51);兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 孕激素輔助治療時間對預后的影響

輔助組平均應用藥物(15.0±11.1)個月，其中用藥時間<12個月者17例 (31.5%)，平均為(5.5±2.7)個月;用藥時間≥12個月者37例(68.5%)，平均為(19.4±10.8)個月，對照組、孕激素輔助治療<12個月和≥12個月的患者復發(fā)或轉(zhuǎn)移者分別為7例(13.7%)、3例(17.6%)和0例，三者因癌死亡患者分別為6例(11.8%)、2例(11.8%)和0例。將孕激素輔助治療<12個月的患者與對照組患者合并(稱之為其他患者)后，與孕激素輔助治療≥12個月的患者相比，兩者年齡平均為(58.3±9.1)、(56.7±9.1)歲，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩者其他臨床病理特征見表1。其他患者組和孕激素輔助治療≥12個月組的復發(fā)或轉(zhuǎn)移比例(10/68 vs 0/37)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。前者3a無瘤存活率為86.8%(59/68)，后者為100.0%;前者3a存活率為88.2%(60/68)，后者為100.0%;兩者差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩者因癌死亡比例(8/68、0/37)差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

兩組比較均P>0.05。其他患者指孕激素輔助治療<12個月及對照組患者，a指全子宮+雙側(cè)附件切除術和(或)盆腔/腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術，b指次廣泛/廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除術和(或)盆腔/腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術。

2.3 孕激素輔助治療的副反應

本研究中3例患者體重增加5～10kg，均停藥后可逆，無血栓栓塞性疾病或心、肝、腎功能損害。

3 討論

自從Kinster將孕激素用于治療子宮內(nèi)膜增生及癌前病變，孕激素在子宮內(nèi)膜癌的治療中得到廣泛應用。目前，孕激素輔助治療主要應用于中、晚期和要求保留生育能力的子宮內(nèi)膜癌患者，并以得較好的效果^⑤⑥。孕激素可以在體內(nèi)和體外環(huán)境下抑制子宮內(nèi)膜癌細胞的生長，同時也有關于孕激素抑制子宮內(nèi)膜癌侵潤、轉(zhuǎn)移的文獻報道。1998年，COSANZUK內(nèi)膜癌研究組報道了1 012例高危3級、子宮內(nèi)膜樣癌、腺鱗癌、透明細胞或者漿液乳頭樣癌、腫瘤侵犯肌層超過1/3以上病變累及宮頸或者附件)的試驗結(jié)果，醋酸甲地孕酮口服400 mg/d持續(xù)服用3　a以上沒有提高生存率，但部分阻止了腫瘤復發(fā)，醋酸甲地孕酮組的無瘤生存期明顯增長^⑦。Vishnersky等^⑧對540例子宮內(nèi)膜癌患者進行了一項前瞻性隨機對照臨床試驗，患者手術治療后輔以己酸孕酮治療，并有部分患者聯(lián)合應用TAM，接受孕激素輔助治療的患者用藥6～36個月，與對照組相比，5a存活率明顯提高。Urbanski等^⑨將205例患者隨機分為輔助孕激素治療組及對照組，隨訪5a發(fā)現(xiàn)，孕激素治療的患者生存時間明顯長于對照組 (P<0.01)。在本研究中，應用孕激素輔助治療<12個月的患者復發(fā)或轉(zhuǎn)移及因癌死亡比例也與對照組相似，但兩組明顯高于應用孕激素輔助治療≥12個月者，提示應用孕激素輔助治療1a以上可減少復發(fā)、轉(zhuǎn)移，改善患者的存活率。

許多研究認為孕激素受體情況與內(nèi)分泌治療效果有關。美國GOG的研究發(fā)現(xiàn)，口服MPA有效，特別是對于PR陽性(每毫克蛋白>50fmo1)的患者，而PR水平低于每毫克蛋白50fmol的患者反應率較低^②。本研究中孕激素輔助治療≥12個月的患者中無復發(fā)或轉(zhuǎn)移病例，但未根據(jù)孕激素受體情況進行具體分析，有待擴大樣本量進一步研究。

內(nèi)分泌治療常見的副反應包括體液潴留、消化道反應和精神抑郁等，但有研究報道了可能與之有關的心血管事件所致的死亡。美國GOG研究有1% 的患者出現(xiàn)肺栓塞。所以在治療過程中應警惕血栓形成或栓塞發(fā)生^②。本研究中除可逆性體重增加外，無明顯心、肝、腎損害及血栓栓塞性疾病或其它副反應發(fā)生。

本研究提示孕激素輔助治療≥12個月可改善Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者的預后，但本研究僅為回顧性研究，有待前瞻性研究進一步證實。

【參考文獻】

[1] 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2004:21202145.

[2] Thigpen J T，Brady M F，Alvarez R D，et a1. Oral medmxypmgesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endome trial carcinoma：a doseresponse study by the Gynecologic Oncology Group[J]. J Clin Oncol，1999，17(6)：17361744.

[3] 連利娟.林巧稚婦科腫瘤學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：396420.

[4] Kinster R W.Histological efects of progestins on hyperplasia and carcinoma in situ of the endometrium[J]. Cancer，1959，12：l1061122.

[5] 黃柯，宋磊. 孕激素在治療子宮內(nèi)膜癌中的進展與前景[J]. 中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2007，8(2)：152153.

[6] Gotlieb W H,Beiner M E,Shalmon B, et al. Outcome of fertilitysparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer[J]. Obstet Gynecol, 2003, 102(4): 718725.

[7] COSANZUK Endometrial Cancer Study Groups.Adjuvant medroxyprogesterone acetate in hightrisk endometrial cancer[J]. Int J Gynecol, 1998, 8: 387391.

[8] Ranirez P T,Fiumovitz M, Bodurka D C. Homonal therapy for themanagement of grade 1 endometrial adenocarcinoma a literature review [J]. Gynecol Oncol，2004, 95(1):133138.

[9] Montz F J , Bristow R E, Bovicelli A, et al. Intrauterine progesterone treatment of early endometrial cancer[J]. Am J Obstet Gynecol,2002,186(4):651657.