制藥公司采用免疫療法來對抗難以治愈的白血病和淋巴瘤。

當(dāng)免疫學(xué)家Michel Sadelain在2007年時首次對一種經(jīng)過基因工程改良的抗癌性T細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)時，他努力尋找著愿意參與該試驗(yàn)的患者。他所提出的治療方案是：從腫瘤患者體內(nèi)分離一些T細(xì)胞，利用基因工程技術(shù)對其進(jìn)行改良，使其具有腫瘤識別能力，隨后再將T細(xì)胞注射回患者體內(nèi);小鼠研究已經(jīng)表明這種治療方法具有可行性。但是Sadelain卻并沒有因?yàn)橥戮芙^提供患者而遷怒于他們。他說：“我所提出的治療方案聽上去的確很像科幻小說。”“25年以來我一直都在思考這個問題，時至如今我仍然對自己說，‘這個想法真瘋狂呀’。”

自那時起，Sadelain與其他研究團(tuán)隊(duì)將這個“瘋狂想法”應(yīng)用到一些常規(guī)療法無效的患者中，獲得了一些早期的研究結(jié)果，表明這個“瘋狂想法”能夠徹底消除患者所有的白血病癥狀。這種治療方法被稱為過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移(adoptive T-cell transfer)。如今，他在紐約市斯隆凱特琳癌癥紀(jì)念中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究團(tuán)隊(duì)正在努力將過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療提供給眾多要求參與試驗(yàn)的患者。

這種基因工程改良性T細(xì)胞通常都被稱為嵌合抗原受體(chimaeric antigen receptor， CAR)T細(xì)胞。美國血液病學(xué)會(American Society of Hematology， ASH)會議于11月6日-9日在加利福尼亞州舊金山市召開，與會者在會議上聽取了許多關(guān)于CAR T細(xì)胞治療白血病和淋巴瘤的應(yīng)用前景的會談和海報展示。人們對以下問題表示擔(dān)憂：該療法的安全性如何、難以大規(guī)模地制定個性化T細(xì)胞療法、監(jiān)管機(jī)構(gòu)將如何審查這種復(fù)雜的非常規(guī)性治療方法。這些擔(dān)憂一直以來都在困擾著該領(lǐng)域的研究者。然而有研究數(shù)據(jù)表明，僅有數(shù)月生存期的患者在接受該療法的治療后存活了數(shù)年;而一些曾經(jīng)持懷疑態(tài)度的人在看到這些研究數(shù)據(jù)后，逐漸消除了對該療法的擔(dān)憂。

Datamonitor Healthcare市場調(diào)研公司(總部設(shè)在倫敦)的分析師Joseph Hedden指出，(需要這種療法的)患者數(shù)量還是相當(dāng)驚人的。盡管該療法的研發(fā)過程將花費(fèi)大量的資金，但仍然誘惑著制藥公司們明確決定開展研發(fā)工作。

在過去三年里，至少有五家大型制藥公司已經(jīng)投入資金，進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)。曾經(jīng)只有少數(shù)幾家醫(yī)療學(xué)術(shù)中心支撐著T細(xì)胞療法研究領(lǐng)域，而如今，制藥行業(yè)對T細(xì)胞療法的極大興趣戲劇性地扭轉(zhuǎn)了該研究領(lǐng)域的僵局。小型生物技術(shù)公司也如雨后春筍般涌現(xiàn)，紛紛研發(fā)CAR T細(xì)胞，其中就包括位于加利福尼亞州圣塔莫尼卡市的凱德藥業(yè)公司(Kite Pharmaceuticals)，它在六月份上市時就籌集到了1.275億美元。今年，投資者們將3.1億美元投入到了另一家CAR-T細(xì)胞治療公司——位于華盛頓州西雅圖市的朱諾治療公司(Juno Therapeutics)。朱諾治療公司的首席執(zhí)行官Hans Bishop說道：“毫無疑問，投資方向發(fā)生了轉(zhuǎn)變。”

某些類型的白血病和淋巴瘤是由可產(chǎn)生抗體的癌性B細(xì)胞所引起的，而T細(xì)胞療法的研發(fā)工作則大多數(shù)集中在研發(fā)那些可殺死這種癌性B細(xì)胞的治療方法上。大多數(shù)B細(xì)胞的表面都存在有一種名為CD19的蛋白質(zhì)。研究者們對T細(xì)胞進(jìn)行改良，使其能夠識別CD19蛋白，隨后利用改良后的T細(xì)胞攻擊所有表達(dá)CD19的細(xì)胞，從而殺死癌性B細(xì)胞(見“招兵買馬”)。我們難以找到那些僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)，而CD19則是一個折衷的選擇：盡管CAR-T細(xì)胞療法有時候會清除掉所有的B細(xì)胞(包括癌性B細(xì)胞和健康B細(xì)胞)，但是患者仍然可以在缺少B細(xì)胞的情況下存活下來。

Sadelain等人在ASH會議上報道指出，6名參加同一項(xiàng)試驗(yàn)的淋巴瘤患者在接受該療法的治療后，腫瘤癥狀均消失。費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)的免疫學(xué)家Carl June在另一場報告中指出，在23名慢性淋巴細(xì)胞性白血病(chronic lymphocytic leukaemia)患者中，CD19靶向療法可以減輕其中9名患者的癌癥負(fù)擔(dān)。而對于急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukaemia)這種更為嚴(yán)重的癌癥而言，30名患者在經(jīng)過治療后，有27人的癥狀消失，而兩年后他們的血液中仍然存在有CAR T細(xì)胞。

但是也有研究強(qiáng)調(diào)指出，這種療法存在著刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)的風(fēng)險。一些患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后相繼死亡，他們的死亡與其體內(nèi)異常高水平的白介素-6(interleukin-6)有關(guān)。隨后，至少有5項(xiàng)CAR-T細(xì)胞試驗(yàn)在4月份時被終止。白介素-6能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增加其它炎性分子的表達(dá)水平，是機(jī)體對抗感染的正常應(yīng)答反應(yīng)中的一個組件。但是CAR T細(xì)胞所展開的強(qiáng)烈的免疫攻擊能夠使白介素-6的水平飆升。研究者們調(diào)整了治療方案，以便對該問題進(jìn)行更好地監(jiān)測和處理，隨后他們才重新開始進(jìn)行試驗(yàn)。

花旗銀行(Citi)是一家總部位于紐約市的投資銀行。該銀行駐倫敦的全球衛(wèi)生保健研究部主任Andrew Baum指出，這些安全風(fēng)險以及CAR T細(xì)胞的生產(chǎn)難度仍然令許多制藥公司望而卻步。他表示，大多數(shù)跨國公司都在冷眼旁觀，并沒有參與到CAR T細(xì)胞療法的研發(fā)之中。

當(dāng)CAR T細(xì)胞進(jìn)入市場時，它們的價格將會非常昂貴。Baum指出，骨髓移植的價格超過50萬美元，而一些贊助商初步計(jì)劃使CAR T細(xì)胞療法的價格高于骨髓移植的費(fèi)用。他指出，CAR T細(xì)胞治療費(fèi)用可能會非常高，這迫使制藥公司制定一種特殊的費(fèi)用償付方案：只有當(dāng)患者從CAR T細(xì)胞治療中獲益時，才需要付費(fèi)給制藥公司。Baum估計(jì)，盡管CAR-T細(xì)胞療法的銷售情況將取決于一些因素：例如會出現(xiàn)何種競爭性療法、CAR-T細(xì)胞療法是否能夠用來治療其他腫瘤，但是CAR-T細(xì)胞療法在銷售巔峰期時銷售額仍然可以達(dá)到每年100億美元。

就目前而言，朱諾治療公司的科技創(chuàng)始人Sadelain希望制藥行業(yè)對CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)注能夠促進(jìn)該領(lǐng)域的發(fā)展。他還記得在博士后階段時，他竭盡全力將基因插入到T細(xì)胞中，而他的同事們則問他為什么要如此麻煩。他指出，這個領(lǐng)域以前從來都沒有過這樣的投資力度。真的令人難以置信——有時候他還是會掐一下自己，看是不是在做夢。